如果女性甲状腺抗体呈阳性并接受体外受精，他是否需要服用甲状腺素补充剂？

　　专访专家｜北大第三医院洪天配教授

　　王海宁副主任医师

　　记者｜小玉

　　来源｜医学内分泌频道

　　甲状腺自身免疫（TAI，即甲状腺自身抗体阳性状态）在育龄患者中患病率为5%～15%，在不孕症患者中患病率可达20%左右。TAI状态对体外受精-胚胎移植（IVF-ET，俗称“试管婴儿”技术）妊娠结局的影响，近年来一直是生殖医学和内分泌领域的热门话题。然而，这群人在怀孕准备期间是否怀孕和/或怀孕期间是否需要干预，目前缺乏高质量的临床研究证据。

　　2017年12月，由北京大学第三医院内分泌科、生殖医学中心、临床流行病学中心组成的跨学科研究团队完成了随机对照临床试验（RCT）。正式发表于 JAMA。

　　这项RCT研究的全称是：Pregnancy Outcome Study in euthyroid women with Thyroid Autoimmunity after Leftothyroxine（Pregnancy Outcome Study in euthyroid women with Thyroid Autoimmunity after Levothyroxine），简称POSTAL研究。

　　POSTAL研究是迄今为止该领域样本量最大的RCT研究。其结果对于甲状腺功能正常的TAI不孕症患者的合理诊治具有重要的临床指导意义。还将提供相关治疗指南的修订。重要参考。

　　尽管该研究发表已近一年，但围绕研究结果的讨论仍然很激烈。为此，医学内分泌频道独家采访了POSTAL研究的第一作者、北京大学第三医院内分泌科副主任医师王海宁和该研究的通讯作者、北京大学内分泌科主任洪天配·教授大学第三医院，并请两位专家解读研究结果。 ，供读者欣赏。

　　甲状腺抗体阳性女性主要服用左旋甲状腺素

　　甲状腺激素参与妊娠期间卵子发育、胚胎着床和胎儿发育的调节。甲状腺功能异常会影响孕期母婴的安全和胎儿的健康发育。随着优生优育意识的不断增强，孕前和孕早期通常会进行常规甲状腺功能筛查。如果在检查过程中发现甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退症，医生会告诉患者应积极治疗，等到甲状腺功能恢复正常后再怀孕，以减少怀孕期间母婴不良结局的风险。

　　对于甲状腺自身抗体单纯阳性但甲状腺功能（FT3、FT4、TSH）正常的情况，国际权威学术组织制定的临床指南对于如何处理尚未达成共识。 2017年美国甲状腺协会（ATA）指南推荐：没有足够的证据支持左旋甲状腺素（LT4）治疗可以提高该人群的妊娠率并改善妊娠结局。对于计划自然怀孕的女性，目前尚无关于孕前是否使用LT4干预的建议。但对于计划进行辅助生殖的女性，考虑到小剂量LT4治疗引起不良反应的风险较低，可以给予LT4 25~50g/天治疗。

　　2015年美国生殖医学会（ASRM）指南建议，备孕期间甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）阳性、促甲状腺激素（TSH）大于2.5mIU/L的不孕女性推荐LT4。治疗以改善妊娠结局。根据指南的建议，国内外已有相当数量的不孕患者接受了LT4预防性治疗。

　　 左旋甲状腺素治疗不会改善TAI-女性妊娠结局

　　博士。王海宁介绍，POSTAL研究对3万多名不孕患者进行了筛查，最终入组了600名TPOAb阳性、甲​​状腺功能正常、无反复流产史的不孕患者。按照1∶1随机分为干预组和对照组。干预组给予LT4治疗，根据患者TSH水平调整LT4剂量。 TSH控制目标为：孕早期0.1~2.5mIU/L，孕中期0.2~3.0mIU/L，孕晚期0.3~3.0mIU/L。对照组不接受LT4治疗。两组患者均采用标准 IVF-ET 程序和相同的随访计划。主要终点是流产率，次要终点是临床妊娠率和活产率。

　　临床试验结果表明，LT4干预对流产率、临床妊娠率、活产率等IVF-ET妊娠结局无显着影响。换句话说，LT4治疗不能改变TPOAb阳性，但可以改变甲状腺功能正常的不孕症。女性的怀孕结果。这么多人的LT4都白用了吗？这个结果有些让人意外。

　　洪天配教授表示，该研究对于甲状腺功能正常但抗体阳性的不孕王女性的LT4治疗有以下两点启示：

　　TPOAb阳性、无反复流产史、无其他自身免疫性疾病的不孕患者从LT4治疗中无明显获益；该研究排除了有反复流产史的患者。对于反复流产的不孕患者，女性认为LT4治疗是否有益目前尚无定论。

　　为什么选择这群人？

　　研究人群包括 TPOAb 阳性但甲状腺功能正常的不育女性。为什么选择这群人？王海宁博士解释：

　　既往文献报道和北京大学第三医院回顾性队列数据显示，甲状腺疾病在不孕患者中更为常见，且甲状腺抗体阳性率高于生育能力正常的患者。对于甲状腺抗体阳性且临床甲状腺功能减退的患者，LT4治疗将改善母婴健康，临床诊断和治疗不存在争议。对于甲状腺功能正常且甲状腺抗体呈阳性的女性的不孕症如何治疗一直存在争议。尤其是对于受孕过程困难的不孕患者，优化其孕前健康状况、提高IVF-ET妊娠的活产率一直是生殖医学关注的焦点。

　　早在1990年，就有学者首次报道甲状腺抗体阳性但功能正常的女性怀孕后流产的风险加倍； 1996年首次报道甲状腺抗体阳性会对IVF-ET女性的妊娠率产生影响。负面影响。此后，许多研究证据表明，对于甲状腺抗体阳性但功能正常的IVF-ET患者，抗体的存在对临床妊娠率没有显着影响，但流产率和早产率明显升高（约50%）。 %）。

　　然而，以往IVF-ET队列研究的样本量均较小（几乎不超过100个），组间可比性较差。年龄和基线甲状腺功能状态（TSH水平）跨度较大，因此研究证据质量较低。为了填补这一空白，POSTAL研究选择了TPOAb阳性但甲状腺功能正常的特定不孕女性人群，期望观察LT4干预对其妊娠结局的影响。

　　不孕女性，体外受精时别忘了监测甲状腺功能

　　洪天配教授提醒：POSTAL研究等前期研究结果提示，无反复流产史、甲状腺功能正常但自身抗体阳性的女性需要密切监测甲状腺功能的动态变化，一旦出现甲状腺功能低下则启动干预。

　　对于反复流产（两次或以上流产）的女性，目前权威指南认为此类流产与抗体阳性或甲状腺疾病之间的相关性还不是很清楚。建议首先检查自身免疫性疾病和染色体异常。并进行相应处理。

　　甲状腺在妊娠和胚胎发育中起着极其关键的作用。基础研究表明，甲状腺激素受体、脱碘酶和甲状腺激素转运蛋白在女性的生殖系统中广泛表达，并参与调节卵子成熟、胚胎着床和发育。

　　TPOAb 可能通过损害甲状腺储备功能的间接机制、直接影响或作为免疫损伤的生物标志物来影响女性的生育能力和/或妊娠结局。

　　甲状腺自身抗体阳性表明甲状腺存在慢性炎症和损伤。即使甲状腺功能正常，这部分人也可能存在甲状腺储备功能受损的情况。 IVF-ET过程中，为了提高取卵率而采取促排卵措施，导致患者体内激素水平发生剧烈变化。这种超生理量的激素暴露需要较高的甲状腺储备功能，有些人可能无法适应，导致甲状腺功能欠佳。临床甲减甚至临床甲减。

　　一旦发现TSH明显升高（>10mIU/L），应及时采取积极的LT4治疗，以尽量减少对母体和胎儿的不良影响，提高妊娠成功率，减少不良妊娠结局。

　　至于TPOAb阳性王牌患者流产、早产等不良妊娠结局风险增加的潜在原因，目前尚无明确答案。假设只有几种：一是免疫功能异常；二是免疫功能异常。另一种是甲状腺储备功能不足，可能会影响黄体功能。

　　小贴士

　　2017 ATA指南对患有亚临床甲状腺功能减退症或甲状腺抗体阳性的女性的备孕建议：

　　不孕不育女性建议常规TSH检测；

　　女性推荐LT4治疗临床甲状腺功能减退症的不孕患者；

　　尚无研究证据回答LT4治疗是否可以改善甲状腺抗体阴性亚临床甲减患者的生育能力，但LT4似乎可以预防进展为临床甲减，且25~50μg LT4治疗的风险很低；

　　没有足够的研究证据表明LT4可以改善甲状腺抗体阳性但功能正常的自然妊娠患者的生育能力，目前也没有治疗或不治疗的建议；

　　 接受IVF-ET的亚临床甲减患者应给予LT4治疗，治疗目标是维持TSH低于2.5。

　　2017 ATA 指南对甲状腺抗体阳性但功能正常的辅助生殖的建议 女性：

　　尚无足够的研究证据表明LT4干预可以改善甲状腺功能正常的TPOAb阳性王牌的辅助生殖技术（ART）妊娠结局，但对于接受ART治疗的TPOAb阳性王牌仍应考虑25~50μg的LT4治疗；

　　 对于甲状腺功能正常的TAI·女性，不建议使用皮质类固醇；

　　如有可能，应在促排卵前检测甲状腺功能，并在促排卵后1～2周复查；

　　 女性在促排卵后成功受孕。 TSH升高的治疗原则与妊娠期甲状腺功能减退症相同；

　　如果您在促排卵后没有怀孕，您的 TSH 会略有升高。您可以在 2 至 4 周后复查。通常无需积极干预即可恢复正常。

　　导致女性TPOAb阳性的因素

　　甲状腺自身抗体阳性的原因也是很多人关心的问题。既往流行病学研究表明，育龄女性甲状腺自身抗体阳性率高于同龄男性，且有随年龄增长而升高的趋势。

　　其他可增加甲状腺自身抗体阳性率的危险因素包括：

　　遗传因素，如甲状腺疾病家族史；

　　碘营养状况，缺碘或过量碘都不好；

　　硒、铁等微量元素缺乏；

　　环境污染物，如吸烟、PCB污染物等；

　　感染，如肝炎病毒等；

　　药物治疗，如干扰素、锂、单克隆抗体等；

　　精神压力和压力；

　　 甲状腺损伤，如头颈部、甲状腺外伤或放射损伤。

　　海外专家对POSTAL研究的评价

　　2018年3月19日，美国人专家·马拉卡·教授等评论：

　　优点：IVF-ET人群是研究LT4干预对妊娠结局影响的最佳人群；与以往的研究证据相比，POSTAL研究是样本量最大的RCT； LT4 干预剂量考虑了基线 TSH 水平和体重。

　　局限性：研究人群的流产率约为10%（研究排除了流产高危人群，如反复流产、自身免疫性疾病等），统计效力减弱。

　　2018年5月30日，欧洲甲状腺学会主席波普·教授评论：

　　优点：样本量大；排除其他自身免疫性疾病；排除反复流产； IVF-ET 前的筛查干预；孕期LT4调整符合标准。

　　局限性：研究人群的流产率约为10%，统计功效降低。

　　总之，对于TPOAb阳性但甲状腺功能正常的不孕女性，IVF期间是否需要LT4治疗尚存在一定争议。 POSTAL研究揭示了这种混乱的状态，需要越来越深入的研究来巩固现有的结论。

　　参考文献

　　1。左旋甲状腺素对甲状腺功能正常和甲状腺自身免疫的体外受精和胚胎移植女性流产的影响：一项随机临床试验。王海宁，高宏伟，等.贾马。 2017;318(22)：2190-2198.

　　doi：10.1001/jama.2017.18249.

　　2。亚历山大·EK，皮尔斯·EN 等人。 2017 年美国甲状腺协会妊娠期和产后甲状腺疾病诊断和管理指南。甲状腺。 2017年3月;27(3)：315-389.

　　doi： 10.1089/thy.2016.0457.

　　3。 Maraka S，O'Keeffe DT，Singh Ospina N. 评论：左旋甲状腺素对接受体外受精和胚胎移植的甲状腺功能正常且甲状腺自身免疫的女性流产的影响：随机临床试验。前内分泌（洛桑）。 2018年3月5日；9：73.

　　doi：10.3389/fendo.2018.00073.

　　4。 Poppe K，Veltri F，Autin C。左甲状腺素是否可以改善甲状腺功能正常、甲状腺自身免疫且接受辅助生殖技术的女性的妊娠结局？ 2018年5月30日；11：7.

　　doi： 10.1186/s13044-018-0052-y.